Aurélie Jacques
Interaction de l’or avec des peptides modèles de doigts de zinc : caractérisation de la complexation des sels d’or et application à la toxicologie de nanoparticules d’or
Publié le 18 décembre 2013
Corps de texte 1
Thèse soutenue le 18 décembre 2013 pour obtenir le grade de Docteur de l'Université de Grenoble
Spécialité : Chimie Bio-Inorganique
Résumé :
Le développement de nanoparticules et de complexes d'orI et d'orIII connait un très fort engouement pour des applications médicinales soit comme outil de diagnostic ou comme anti-cancéreux principalement. Cependant, l'utilisation de l'or à des fins thérapeutiques n'est pas nouvelle. Des complexes d'orI tels que l'auranofine et l'aurothiomalate ont été utilisés dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde depuis plusieurs décennies révélant des effets secondaires chez de nombreux patients. Se pose alors la question de la toxicité des complexes et des nanoparticules d'or. Dans ce cadre, plusieurs cibles biologiques ont été proposées pour les complexes d'orI et d'orIII pouvant expliquer leurs effets thérapeutiques et leurs effets secondaires. Parmi ces cibles, on retrouve les protéines à doigts de zinc. Ces protéines sont des cibles biologiques très intéressantes du fait de leur abondance (environ 8 % du protéome humain) et de leur implication dans des processus clés de la machinerie cellulaire (régulation de gènes, transcription, apoptose, réparation de l'ADN, résistance au stress oxydant…). Ces protéines se caractérisent par la présence d'un site Zn(Cys)4-x(His)x (x = 0-2) où le zinc permet d'assurer le bon repliement de la protéine et son bon fonctionnement. Il a d'ailleurs été montré que les complexes d'orI et d'orIII sont capables d'inhiber l'activité de protéines à doigts de zinc par décomplexation du zinc. Au cours de cette thèse, nous avons cherché à mieux comprendre l'interaction des complexes d'orI et d'orIII avec les doigts de zinc à l'aide de modèles peptidiques synthétisés au laboratoire. Nous avons ainsi pu mettre en évidence que les complexes d'orI et d'orIII étaient capables de conduire à la décomplexation du zinc avec des cinétiques rapides en présence ou en absence de thiols libres mimant le glutathion présent dans les cellules. Les différents produits formés ont pu être caractérisés par différentes méthodes spectroscopiques révélant une réactivité de l'or avec les doigts de zinc dépendant de l'état d'oxydation de l'or, de la nature des ligands autour du zinc ainsi que de la présence ou non de thiols libres.
Jury :
Rapporteur : Pr Olivia Reinaud
Rapporteur : Pr Peter Faller
Examinateur : Dr Olga Iranzo
Examinateur : Dr Pascale Maldivi
Directeur de thèse : Dr Jean-Marc Latour
Co-directeur de thèse : Dr Olivier Sénèque
Mots-clés :
Doigts de zinc, sels d'or, modèles peptidiques, rubrédoxine
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