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Rolf David

Chemins de protonation et réactivité des métalloenzymes : application à la superoxyde réductase



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Publié le 28 novembre 2017


Thèse soutenue le 28 novembre 2017 pour obtenir le grade de Docteur de la Communauté Université Grenoble Alpes - Spécialité : Chimie Physique Moléculaire et Structurale

Résumé :
L’obtention, dans des conditions douces, sélectives et de chimie durable de molécules ciblées est aujourd’hui un enjeu majeur. Les métalloenzymes artificielles représentent une voie d’investigation importante, car en jouant, par exemple, sur la seconde sphère de coordination, il est possible de modifier fortement la réactivité de ces systèmes bio-inspirés. Le développement de cette chimie suppose une connaissance approfondie des différentes étapes du mécanisme de la réaction envisagée. Pour cela, la chimie théorique est essentielle à la rationalisation de la réactivité chimique mais elle souffre encore de nombreuses insuffisances pour les systèmes que nous nous proposons d’étudier.
Dans ce travail, nous avons choisi d’étudier la superoxyde réductase, enzyme détoxifiante du radical superoxyde. Si de nombreuses expérimentales sont disponibles détaillant certains intermédiaires, le mécanisme précis est peu documenté. Le but a été de mettre en place une méthodologie complète allant du développement de paramètres MM spécifiques à l’étude de la réactivité par métadynamiques QM/MM.
Le développement de paramètres MM pour le site actif à fer a permis son étude en dynamique MM donnant des informations sur la conformations du squelette peptidique ainsi que l’interaction avec les molécules de solvant. De part la nature du fer, une description QM du site actif à été nécessaire via l’utilisation de DFT hybride. Les métadynamiques QM/MM ont permis quant à elles d’explorer les chemins réactionnels et de caractériser les espèces ainsi formées et les énergies d’activations.
Cette méthodologie a permis la compréhension en premier lieu de la réactivité native de la forme sauvage et elle a aussi permis d’explorer les réactivités nouvelles des mutations de la SOR permettant ainsi de définir le rôle crucial de la seconde sphère de coordination.

Jury :
Président : Stéphane Ménage
Rapporteur : Carine Michel
Rapporteur : Gérald Monard
Examinateur : Elise Dumont
Directeur de thèse : Anne Milet
Co-encadrant de thèse : Yohann Moreau

Mots-clés :
Chimie quantique, Réactivité, Métalloenzyme, Méthodes hybrides, Métadynamique

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