Serge Nader
Études structurales des mécanismes d’inhibition, d’oligomérisation et de liaison à l’ADN du régulateur de transcription Fur : des simulations in silico aux tests biologiques in vitro
Publié le 23 novembre 2018
Corps de texte 1
Thèse soutenue le 23 novembre 2018 pour obtenir le grade de doctorat de la Communauté Université Grenoble Alpes - Spécialité : Biologie Structurale et Nanobiologie
Résumé :
Les antibiotiques sont les médicaments les plus utilisés dans la médecine moderne. Depuis leurs découvertes, ils ont drastiquement changé la façon dont les infections sont traitées. Toutefois, à travers le processus d’adaptation, les bactéries deviennent éventuellement résistantes aux antibiotiques. Malgré leur omniprésence dans la biosphère, l’émergence de souches résistantes est favorisée par le mauvais usage des antibiotiques, ce qui crée une menace importante pour la santé publique. Les antibiotiques actuelles perdent graduellement leur efficacité, et vue le faible nombre de nouvelles molécules développées, la priorité est donnée pour la découverte de nouvelles stratégies capables de combattre les pathogènes. Les nouvelles cibles thérapeutiques idéales doivent exercer une faible pression évolutive, diminuer la virulence et être unique aux microorganismes. Une façon d’atteindre cet objectif est d’interférer dans la régulation et l’homéostasie du Fer chez les bactéries. La biodisponibilité du Fer a fortement influencé l’émergence de la vie sur terre et les stratégies évolutives qu’elle a adoptée. Ce qui a mené à l’apparition d’un mécanisme central de détection du Fer assurant la régulation de cet élément de haute importance. Ce senseur est un point faible que nous pourrons exploiter dans notre combat contre les infections bactériennes. La protéine Fur, pour « Ferric Uptake Regulator », est un régulateur de transcription métal dépendant qui est impliqué dans vaste réseau de régulation contrôlant principalement l’homéostasie du Fer et l’expression de facteurs de virulence. Le travail présenté dans ce manuscrit complète les études précédentes sur des inhibiteurs de la protéine Fur en utilisant une approche combinée théorique et expérimentale grâce a des expériences de XAS, SAXS et MALLS associé a de la modélisation moléculaire. Nous décrivons pour la première fois la structure de Fur d’E. coli ainsi que la structure d’un tétramère de Fur d’un mutant de P. aeruginosa. Par ailleurs, les profils d’énergie libre des protéines Fur de différentes espèces ont été déterminé, pour des complexes tétramériques ou dans le cas de dimères liés à l’ADN, permettant une compréhension préliminaire de leur mécanistique. Les informations structurales obtenues grâce aux travaux présentés dans ce manuscrit permettront de mieux comprendre les mécanismes d’inhibition des protéines Fur ainsi que fournir de nouvelles opportunités pour le développement de molécules à visée thérapeutique.
Jury :
Rapporteur : Madame Isabelle Schalk
Rapporteur : Monsieur Thomas Simonson
Examinateur : Madame Joanna Timmins
Examinateur : Monsieur Renaud Dumas
Invité : Monsieur Bruno Franzetti
Invité : Monsieur Julien Pérard
Directrice de thèse : Madame Isabelle Michaud-Soret
Mots clés :
Ferric Uptake Regulator, dynamiques moléculaires, Profiles d’énergie libre, Structures de diffraction aux rayons X, caractérisation biophysique
Télécharger la thèse.
Haut de page