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Béatrice De Keukeleire

Identification d’une voie de dégradation dépendante du GTP dans le réticulum endoplasmique : cas de la protéine CFTR-F508del

Publié le 28 septembre 2007


Thèse soutenue le 28 septembre 2007 pour obtenir le grade de Docteur de l'Université Joseph Fourier de Grenoble I - Discipline : Biologie Cellulaire et Intégrative

Résumé :
70% des mutations identifiées sur le gène responsable de la mucoviscidose correspondent à la délétion de la phénylalanine en position 508 du domaine NBD1 de la protéine CFTR. Cette mutation est responsable, à 37°C, d’un mauvais repliement, du blocage et de la dégradation rapide de CFTR au niveau du réticulum endoplasmique (RE). Plusieurs études ont montré que CFTR-F508del est dégradée au niveau du cytoplasme par le protéasome après translocation à travers le canal Sec61. Cependant cette dégradation n’est pas affectée par l’ATP et n’est inhibée que partiellement par les inhibiteurs les plus spécifiques du protéasome. Par ailleurs, une série d’observations a suggéré que la dégradation de CFTR-F508del est un processus impliquant d’autres voies protéolytiques dont la nature reste encore inconnue.
Au cours de mon doctorat, j’ai essayé de caractériser ces voies de dégradation en approfondissant le rôle de l’ATP et du protéasome et surtout en mettant en évidence l’implication de voies dépendantes du GTP. Mon travail a été réalisé en deux étapes. La première a porté sur l’étude de la dégradation de CFTR mutée au niveau microsomale, et la deuxième sur la caractérisation de cette voie au niveau cellulaire. L’ensemble des résultats montre, pour la première fois, qu’il n’y a pas de corrélation entre l’activité protéasomale et la dégradation de CFTR-F508del au niveau du RE. Cette dernière est dégradée par une voie GTP-dépendante impliquant les protéines G hétérotrimériques et localisée au niveau du RE.


Jury :
Président : Pr Michel Robert Nicoud
Rapporteur : Pr Frédéric Becq
Rapporteur : Dr Pascale Fanen
Examinateur : Dr Marc Chanson
Examinateur : Dr Jean-Jacques Feige
Examinateur : Dr Mohamed Benharouga
Directeur de thèse : Dr Mohamed Benharouga


Mots-clés :
Protéines transmembranaires, mucoviscidose, CFTR-F508del, dégradation, protéasome, ATP, GTP, réticulum endoplasmique, ERAD

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