Chef d'équipe
L'équipe développe trois thèmes de recherche interconnectés. Le projet pivot est consacré à la réponse des cellules myéloïdes aux nanoparticules et aux ions métalliques, et une part de l'activité de recherche est aussi consacrée à l'amélioration de l'analyse protéomique. Un autre projet, relié au précédent par les technologies utilisées et par la dimension de toxicologie des nanoparticules, étudie les réponses de la bactérie
B. subtilis aux nanoparticules et aux ions métalliques. Enfin, le dernier thème, relié au thème pivot par l'étude de l'inflammation, étudie l'activation et les mécanismes de la réaction inflammatoire induite par les radiations ionisantes en utilisant plusieurs modèles cellulaires.
Bases du projet de recherche
Une partie importante de l'équipe étudie la réponse des cellules aux ions et nanoparticules métalliques. Pour le thème centré sur les macrophages, il y a en effet un lien très clair entre certaines pathologies et la phagocytose de (nano)particules toxiques par les cellules myéloïdes, par exemple dans l'asbestose et la silicose, et ce lien est fortement suspecté pour les effets de la fumée de cigarette et pour les particules diesel.
De fait, c'est le rôle des phagocytes professionnels (par exemple les macrophages) qui est mis en avant. Quand ces cellules phagocytent des particules, elles essaient de les dégrader dans leurs lysosomes, ce qui peut conduire à libérer des éléments toxiques, par exemple des ions métalliques dans le cas de nanoparticules métalliques. En plus de cet effet toxique primaire, la phagocytose peut aussi conduire à la production de nombreux médiateurs solubles, dont des cytokines pro-inflammatoires. Or s'il est connu qu'une inflammation chronique est impliquée dans plusieurs pathologies, le spectre des molécules produites par les macrophages en réaction à une phagocytose est encore imparfaitement connu.
Il est donc particulièrement intéressant de mieux connaître la réponse des cellules myéloïdes, et en particulier des macrophages, aux particules, et en particulier aux nanoparticules métalliques, mais aussi aux ions métalliques associés. Le but de notre projet est d'aller au delà de la simple description des effets toxiques, et vise à fournir des mécanismes moléculaires pour une meilleure compréhension des effets des particules et des ions.
Ce type de recherche est habituellement mené via des approches classiques utilisant des cibles connues, et notre projet fera aussi appel à ce type de recherche. En revanche, nous pensons que des approches à large spectre comme l'approche protéomique sont utiles dans ce type de recherche, et nous utiliserons aussi intensivement ces approches.
Ces approches mixtes sont aussi déclinées pour le thème de recherche étudiant la réponse de la bactérie
Bacillus subtilis aux nanoparticules métalliques, cette bactérie majeure du sol ayant un rôle écotoxicologique évident.
Enfin, le thème sur l'inflammation radio-induite vise lui aussi à étudier comment l’exposition de cellules saines ou cancéreuses à une large gamme de doses de rayonnements ionisants affecte leur réponse inflammatoire, et comment cette réponse peut moduler leur microenvironnement immunitaire. Ce thème s'intéresse également plus en détail à certains des mécanismes moléculaires présidant à la production des médiateurs solubles de l'inflammation et à leurs effets.
Actions de recherche
Étude protéomique des effets des métaux sur les cellules
Dans cette partie du projet, nous étudions par analyse protéomique les effets des ions et nanoparticules métalliques sur les cellules myéloïdes ou sur les bactéries.
Pour ce faire, nous utilisons une stratégie par étapes. Nous réalisons tout d'abord une analyse protéomique comparative d'extraits cellulaires totaux, ce qui nous permet d'avoir accès aux réponses aux stress mises en jeu par les cellules. Selon les contextes d'études et les mécanismes moléculaires mis en jeu, d'autres analyses protéomiques (sécrétome, analyse de métalloprotéomique par chromatographie d'affinité) peuvent alors être réalisées.
Études ciblées
Même si l'analyse protéomique offre des possibilités d'étude à très large spectre, ses besoins en termes de quantité de matériel biologique et ses limites dans l'analyse des protéines minoritaires en font un outil peu adapté pour l'analyse détaillée de phénomènes précis. C'est pourquoi nous menons des études ciblées en parallèle de nos études protéomiques. Ces études peuvent aussi bien se focaliser sur des molécules précises (par exemple cytokines, inflammasome) que sur des fonctions classiques du macrophage (par exemple phagocytose ou production de NO) ou encore venir en validation des pistes moléculaires soulevées par l'analyse protéomique. Ces études utilisent aussi bien la biochimie que la cytométrie en flux ou encore la qRT-PCR. A titre d'exemple, nos travaux récents sur les nanoparticules d'oxyde de cuivre nous ont conduit à nous intéresser aux protéines mitochondriales ainsi qu'à la synthèse de glutathion (Triboulet
et al.,
Molecular and Cellular Proteomics, 2013).
Radiobiologie : Inflammation et réponse cellulaire aux radiations
Une irradiation touche toujours des cellules immunitaires, qu'elles soient circulantes ou tissulaires. En plus d'une leucopénie, l'irradiation déclenche une réaction inflammatoire pour restaurer l'homéostasie tissulaire. Cependant, si cette inflammation n'est pas contrôlée, elle peut devenir dommageable (Lumniczky, Environ. Int., 2021).
Spécificité cellulaire et mécanismes
Les mécanismes de l'inflammation radio-induite restent mal connus, de même qu'il n'est pas établi si tous les types cellulaires répondent de la même manière à différents types d'irradiation.
Nos travaux montrent que la transcription de gènes codant pour des facteurs inflammatoires varie selon le type cellulaire et le type d'irradiation :
- Pas de profil inflammatoire clair chez des fibroblastes et des kératinocytes primaires, mais leurs sécrétions influencent des cellules sanguines bystander (Testard, J. Rad. Res., 2013).
- Réponse inflammatoire précoce et transitoire dans les cellules endothéliales exposées à une forte dose de radiation, dépendante de ATM et NF-kB (Rouichi, Rad Res, 2025).
- La dose et le TEL (Transfert d'Énergie Linéique) des rayonnements, et le mode d'irradiation (débit de dose, fractionnement spatial) influencent la réponse (résultats non publiés).
Nos travaux actuels portent sur le rôle de facteurs modulateurs comme l'obésité et les hormones sexuelles dans le déroulement de l'inflammation radio-induite des cellules épithéliales mammaires, en lien avec un risque accru de cancer du sein (Projet Pianoforte/MIRAMARE).
Nous étudions également la modulation de la réponse inflammatoire de cellules cancéreuses in vitro (Césaire, Mol. Cell. Biochem., 2026) et chez des patients traités par radiothérapie (Frey, Strahlenther. Onkol., 2020), en relation avec la radiorésistance des cellules et les modalités de traitement.
Impact sur le système immunitaire
L'irradiation provoque une leucopénie. Nos travaux contribuent à la caractérisation de la dynamique des lymphocytes T (Mika, Cell. Mol. Life Sci., 2017) et autres leucocytes (Pham, Radiother. Oncol., 2025) dans des modèles murins après irradiation corps entier ou cérébrale.
Nous participons aussi aux travaux du consortium ImmgenT sur le développement du répertoire des lymphocytes T chez la souris (Jaquish, Nature Immunol., 2025).
Technologies pour l'analyse protéomique
Notre équipe est aussi reconnue pour ses travaux visant à améliorer les performances de l'outil protéomique, tout spécialement en ce qui concerne les méthodes de séparation des protéines.
Nous pensons que l'analyse protéomique doit continuer à s'intéresser aux protéines entières avec leur cortège de modifications post-traductionnelles, et ne peut pas seulement se réduire à l'étude des peptides issus de la digestion des protéines, du fait de la perte de la connaissance de la filiation précise entre les différentes formes protéiques et les peptides qui en découlent. Comme le montre notre production scientifique, nos travaux dans le domaine portent aussi bien sur la solubilisation des protéines que sur les méthodes électrophorétiques
sensu stricto, mais aussi sur les méthodes de détection des protéines après électrophorèse ou encore des méthodes dédiées à des classes particulières de protéines.
Insertion dans le contexte national et international
Notre équipe est insérée dans plusieurs réseaux et initiatives nationales et internationales dont relèvent ses thèmes de recherche, comme le Labex national SERENADE (étude des nanoparticules), le Labex PRIMES (centré sur la radiothérapie), la plateforme Européenne MELODI (recherche sur les effets des faibles doses de radiation), le partenariat EURATOM Pianoforte (projet MIRAMARE, sur le risque de cancer radio-induit), et le consortium ImmgenT (biologie des lymphocytes T chez la souris).