Thèse soutenue le 15 octobre 2024 pour obtenir le grade de docteur de l'Université Grenoble Alpes - Spécialité : Biologie Cellulaire
Résumé :
Le cancer du poumon constitue la première cause de décès liés au cancer au niveau mondial,
avec une mortalité s'élevant à 1,8 million de personnes en 2020, selon les données de
l'Organisation Mondiale de la Santé. La recherche actuelle souligne le rôle critique du cuivre
(Cu) dans la prolifération et la survie des cellules cancéreuses, mettant en exergue
l'importance de cibler son métabolisme comme nouvelle approche thérapeutique.
Dans ce cadre, notre laboratoire a participé au co-développement d'une classe innovante de
molécules, les ionophores de Cu(I), parmi lesquelles le "Cuphoralix" se distingue par sa
capacité à interférer spécifiquement avec le métabolisme du cuivre dans les cellules
cancéreuses du poumon. Nos travaux in vitro révèlent que le Cuphoralix induit un arrêt
irréversible du cycle cellulaire et perturbe les voies de signalisation clés impliquées dans la
migration et la prolifération cellulaire. L'association synergique du Cuphoralix avec des sels
de Cu+ s'est avérée particulièrement efficace pour inhiber la prolifération des cellules
cancéreuses du poumon, en modifiant la distribution intracellulaire du cuivre et en induisant
un stress métallique significatif.
Par ailleurs, la nature lipophile du Cuphoralix a orienté nos recherches vers le développement
de liposomes fusogènes et endocytaires, dans le but d'optimiser la délivrance de cette
molécule. Cette stratégie a permis d'élaborer des formulations adaptées aux études
précliniques in vivo, visant à évaluer la toxicité et l'efficacité anti-tumorale du Cuphoralix.
Les résultats obtenus sur des modèles de xénogreffes sous-cutanées
chez la souris illustrent le potentiel de notre approche pour le traitement du cancer du
poumon, ouvrant la voie à des développements thérapeutiques prometteurs.
Jury :
Rapporteur : Peter FALLER
Rapporteur : Audrey MANSUET-LUPO
Examinateur : Pierre HAINAUT
Examinateur : Hennie VALKENIER
Examinatrice : Laurence LAFANECHERE
Directeur de thèse : Benoit BUSSER
Co-directeur de thèse : Aurélien DENIAUD
Mots clés :
Drug discovery, Elements trace, Signalisation cellulaire, Cancer bronchique, Liposomes