La chimie théorique est une branche de la physico-chimie qui se base sur les lois de la mécanique quantique, exploitées dans des programmes informatiques afin de calculer les structures et propriétés de systèmes chimiques tels que les molécules. Elle permet de déterminer les propriétés énergétiques, géométriques et électroniques des systèmes étudiés. Cela permet, par exemple, de prédire des chemins réactionnels (mécanismes, énergies de réaction et barrières d’activation) ou de simuler des données spectroscopiques (UV/Vis, infrarouge). La chimie théorique se place donc à la fois en amont (moyen de prédiction et de prospection) et en aval (moyen d'explication) de l'expérience, et en constitue aujourd’hui un complément incontournable.

Un nouveau protocole de simulation par des méthodes de chimie théorique a été développé et appliqué par des chercheurs de notre laboratoire. Cette approche vise à simuler avec précision la réactivité des métalloenzymes par des méthodes de méta-dynamiques QM/MM*. Le but étant de construire le profil d’énergie libre d’un processus réactionnel ayant lieu au sein d’une métalloenzyme, tout en prenant en compte les effets dynamiques de l’environnement comme la structure enzymatique et le solvant (Figure). 

La méthodologie développée a été utilisée pour élucider le rôle de l'environnement au cours de la deuxième protonation qui se produit durant le cycle catalytique de l'enzyme superoxyde réductase (SOR) dont l’activité est de détoxifier l’organisme en réduisant l’O₂^.- en H₂O₂. Expérimentalement, il a été montré que cette étape était déterminante pour l'activité enzymatique. La compréhension du mécanisme natif est donc fondamentale afin d’expliquer le rôle de l’environnement du site actif sur l’activité de l’enzyme et pour envisager de modifier cette activité à façon.
Le protocole développé implique des simulations de dynamique moléculaire classique pour étudier la structuration et la micro-solvatation du site actif, ainsi que l'interaction des résidus voisins avec les substrats et leurs propriétés conformationnelles. Des simulations de méta-dynamique QM/MM ont été ensuite utilisées pour explorer les différentes voies réactives possibles pour la formation de H₂O₂. Parmi les résultats obtenus, le rôle couplé des résidus voisins et du solvant, a été défini, en particulier dans le chemin réactionnel suivi puisque l’étape étudiée se fait préférentiellement via un mécanisme inattendu.

Cette approche novatrice par plusieurs aspects (protocole complet, haut niveau de calcul pour la partie quantique, temps de simulation) a permis de clarifier certains aspects fondamentaux de la réactivité de la SOR. Elle est désormais appliquée à l’étude de différents mutants, afin d’expliquer comment certaines mutations affectent la réactivité de l’enzyme.

La QM/MM (Quantum Mechanics/Molecular Mechanics) est une approche multi-échelle dans laquelle le site actif est décrit par la mécanique quantique pour simuler la rupture et la formation de liaison chimique (réactivité) tandis que l’environnement l’est par mécanique moléculaire. Le développement des méthodes QM/MM a été récompensé en 2013 par le Prix Nobel de Chimie.
La méta-dynamique est une méthode de simulation dynamique des systèmes moléculaires qui permet de simuler le mouvement dynamique du système tout en explorant de façon privilégiée une coordonnée de la réaction étudiée. Elle permet de déterminer le chemin réactionnel (profil d’énergie libre) conduisant du réactif au produit.