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Protéines amyloïdes et maladies neurodégénératives

Publié le 29 janvier 2019


Repliement des protéines et fibres amyloïdes
Le repliement d'une protéine correspond à son passage d'une chaîne d'acides aminés dépliée (ou pelote statistique) vers une structure tridimensionnelle bien définie et permettant à la protéine d'exercer sa fonction biologique. C'est la dernière étape de l'utilisation de l'information contenue dans l'ADN. Le mécanisme exact qui conduit le repliement des protéines est toujours une énigme et reste un des problèmes centraux de la biologie structurale et cellulaire. La solution à ce problème se trouve à la frontière de la biologie avec la physique et la chimie, et concerne les expérimentateurs autant que les théoriciens.

La compréhension de la réaction de repliement passe par la caractérisation structurale d'états partiellement dépliés de protéines. Ces derniers peuvent être aussi directement impliqués dans un certain nombre de fonctions biologiques : l'adressage vers des compartiments cellulaires et la translocation à travers la membrane (thèses de Grégory Vernier et de Caroline Montagner), la transduction de signaux ou encore la régulation des cycles cellulaires. La réaction de repliement d'une protéine peut nécessiter la présence d'un cofacteur, souvent métallique (thèse de Clément Blanchet). L'absence de cofacteur, ou encore une ou plusieurs mutations dans la structure primaire de la protéine, peut mener à un mauvais repliement et à l'accumulation de fibres amyloïdes. Les pathologies neurodégénératives : maladies d'Alzheimer et de Parkinson par exemple, sont associées au mauvais repliement de protéines particulières.
Protéines amyloïdes et maladies neurodégénératives

Les amyloses ont traditionnellement été définies comme des maladies dans lesquelles des protéines normalement solubles s'accumulent dans l'espace extracellulaire des tissus sous forme de dépôts insolubles de fibres riches en structures « feuillet-ß ». Celles-ci incluent des petites protéines solubles comme dans les pathologies neurodégénératives (maladie d'Alzheimer, maladie de Parkinson…), ou des grosses protéines pour les amyloses périphériques (amyloïdose systémique principal, diabète pancréatique, neuropathie du système nerveux autonome…). Dans le cas des maladies neurodégénératives, la formation des dépôts amyloïdes est associée à un stress oxydatif. L'étiologie des amyloses dégénératives montre des mécanismes cellulaires et moléculaires identiques ; l'apparition de dépôts amyloïdes est associée à une apoptose anormale.

Nous avons montré que Bcl-xL, une protéine de la famille Bcl-2 impliquée dans la régulation de l'apoptose, forme des fibres amyloïdes in vitro, mais aussi dans des cellules issues d'un neuroblastome dans certaines conditions de stress oxydant (
Figure 1). Ces résultats suggèrent un lien possible entre apparition de dépôts amyloïdes et apoptose anormale. En effet, Bcl-xL étant une protéine anti-apoptotique, son implication dans des dépôts amyloïdes, devrait entrainer son inactivation et, en conséquence, une augmentation de l'apoptose (Figure 1). Nous explorons cette possibilité par des approches allant de la biophysique à la biologie cellulaire.



Figure 1 : (Microscopie de fluorescence) Immunolocalisation de dépôts amyloïdes (marquage thioflavine T, vert), de Bcl-xL (anticorps marqué avec un Alexa-647, marquage rouge) dans des cellules SHSY5Y en apoptose induite par ZnCl2. (Microscopie électronique) fibres amyloïdes formées par Bcl-xL in vitro.