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Transport transmembranaire et stockage du zinc dans les neurones. Rôles des canaux cationiques TRPC6

Publié le 23 janvier 2019
Alexandre Bouron, CNRS
Laurence Macari, CNRS

Le zinc (de symbole chimique Zn) est un métal nécessaire à tous les organismes vivants. Les récentes analyses génomiques ont contribué à en souligner l'importance biologique puisque l'étude du génome humain a révélé que près de 10% des protéines seraient susceptibles de fixer du zinc. Il est présent dans tous les organes et tissus du corps qui en contient 1,5 à 3 g. Il est également retrouvé dans le plasma et le liquide céphalo-rachidien. Au niveau cellulaire, dont la concentration totale est de l'ordre de 100 à 300 micro-molaires, environ 40% du zinc serait dans le noyau, 50 % dans le cytoplasme, les organelles et les vésicules spécialisées et le reste serait fixé aux membranes (environ 10%). La quasi-totalité de ce zinc est lié à des macromolécules. Schématiquement, il est décrit comme étant nécessaire à l'activité de nombreuses enzymes ou jouant un rôle structurel. La concentration cellulaire en zinc libre est ainsi très faible (de l'ordre du pico-molaire, 10
-12 M) mais elle peut cependant varier. En effet, il a été montré que, dans différentes conditions physio-pathologiques, une petite fraction du zinc peut se libérer de ses sites de fixation (comme par exemple le Zn fixé aux métallothionéines), ce qui s'accompagne d'une augmentation de la concentration de zinc dit « libre » dans le cytoplasme. De telles variations peuvent aussi survenir dans le compartiment extracellulaire. Les exemples les plus connus sont probablement ceux décrits dans le pancréas ou encore l'hippocampe (une importante région du cerveau impliquée dans divers processus mnésiques et riche en zinc) : libéré dans la fente synaptique lors de l'exocytose du glutamate (principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central), le zinc régule l'activité des réseaux neuronaux [Vergnano et al, 2014, Neuron, 2014, 82: 1101-1114]. Ainsi, le zinc peut être décrit comme un agent neuromodulateur. À l'image du calcium, le zinc apparaît de plus en plus comme un acteur jouant des rôles biologiques essentiels dans la signalisation cellulaire. Il a ainsi été décrit par certains auteurs comme un second messager intracellulaire en raison de sa capacité à contrôler des voies de signalisation impliquant par exemple des facteurs de transcription, des phosphatases,…

Si le zinc est nécessaire à de nombreuses biomolécules et fonctions cellulaires, toute perturbation de ses mécanismes homéostatiques peut s'accompagner de dysfonctions ou de dommages cellulaires. Certaines pathologies se caractérisent par une altération de l'homéostasie du zinc. C'est par exemple le cas de l'insuffisance rénale chronique ainsi que dans de nombreuses pathologies neurologiques neurodégénératives comme
la maladie d'Alzheimer où les plaques séniles (ou plaques amyloïdes) contiennent de fortes concentrations de métaux, dont du zinc. Celui-ci jouerait aussi un rôle important dans la maladie dépressive où les taux de zinc semblent altérés. Comme ce métal contrôle la prolifération cellulaire, cela a suscité de nombreux travaux étudiant son implication dans la croissance des tumeurs. Il semble maintenant bien établi que dans la plupart des cancers on note une altération de l'expression des transporteurs à zinc ainsi que des taux de zinc. Ceci a par exemple été abondamment illustré dans les cancers de la prostate et du sein.

Compte tenu des rôles physio-pathologiques de ce métal, il apparaît important de bien comprendre les mécanismes moléculaires de son transport, stockage et relargage (intracellulaire). C'est dans ce cadre que se situe notre travail, centré autour de 3 domaines interconnectés : les canaux TRPC6, l'hyperforine et le zinc.

TRPC6

C'est le nom d'un canal ionique non sélectif dont le gène a été cloné en 1997 à partir de cerveau de souris. TRPC6 est en fait une protéine exprimée dans de très nombreux organes et types cellulaires. Elle est principalement rencontrée au niveau de la membrane plasmique, formant des canaux non sélectifs laissant passer des ions sodium et calcium. Les canaux TRPC6 peuvent fonctionner soit comme des « store-operated channels », soit s'ouvrir en réponse à la production de diacylglycérol (DAG), un second messager intracellulaire. Expérimentalement, des analogues du DAG comme le OAG ou le SAG sont utilisés pour provoquer l'ouverture des canaux TRPC6 [Hofmann et al, Nature, 1999, 397: 259-263]. Nous avons étudié l'expression de TRPC6 dans le cortex de souris [Histochemistry and Cell Biology, 2009, 131: 355-363], ainsi que leurs propriétés pharmacologiques [Journal of Neurochemistry, 2009, 108(1): 126-138 ; Cell Calcium, 2010, 47(6): 538-543]. Plus récemment, nous avons mis en évidence le fait que TRPC6 peut contribuer au transport transmembranaire des ions zinc, notamment au niveau neuronal. Par ailleurs, la surexpression de ce canal provoque un réarrangement du cytosquelette d'actine et une perturbation de l'homéostasie cellulaire du zinc [Biochimica and Biophysica Acta Biomembranes, 2011, 1808(12): 2807-2818 ; Metallomics, 2014].

Hyperforine

Il s'agit d'une biomolécule extraite de fleurs de millepertuis et décrite comme possédant des propriétés antidépressives. Les extraits totaux de millepertuis, prescrits dans le traitement de certains états dépressifs, apparaissent de plus en plus comme une alternative crédible aux antidépresseurs de synthèse [L’Encéphale, 2014, 40: 108-113]. En 2007, Kristina Leuner (Erlangen, Allemagne) a montré que l'hyperforine provoque l'ouverture des canaux TRPC6 mais ne modifie pas l'activité d'autres canaux [Faseb Journal, 2007, 21(14): 4101-4111]. Au laboratoire, nous avons mis en évidence le fait qu'une administration chronique d'hyperforine (in vitro sur neurones en culture et in vivo chez la souris) induisait une augmentation de l'expression des canaux TRPC6 [International Journal of Neuropsychopharmacology, 2013, 16(1): 189-198]. Une autre caractéristique essentielle de l'hyperforine est sa capacité à perturber le zinc cellulaire en provoquant une sortie de ce métal hors des mitochondries [Journal of Neurochemistry, 2010, 112: 204-213]. Dans un article de revue récemment publié nous avons réalisé un travail bibliographique visant à faire le point sur les principaux effets cellulaires (principalement neuronaux) de l'hyperforine [L’Encéphale, 2014, 40: 108-113].

Zinc

Comme indiqué plus haut, le zinc est un cation métallique qui joue des rôles biologiques essentiels notamment dans le tissu nerveux, influençant (entre autres) la neurogenèse, l'activité de nombreux canaux et récepteurs, la transmission et la plasticité synaptiques… Nos travaux sur les canaux TRPC6 et l'hyperforine nous ont conduit à nous intéresser à ce métal, notamment aux mécanismes participant à son transport à travers la membrane plasmique, son stockage et son relargage à partir de compartiments intracellulaires [Cell Calcium, 2010, 48(1): 37-43]. Le travail effectué à conduit à la publication de deux revues invitées abordant la question du rôle des canaux calciques dans l'import cellulaire du zinc [Pflugers Archiv: European Journal of Physiology, 2014, 466(3): 381-387], ainsi que sur les différents mécanismes mis en jeu par les métaux (dont le zinc) pour influencer l'activité, l'expression et les propriétés des canaux TRP (Pflugers Arch., 2014, sous presse).

Nous développons nos travaux de recherche au sein d'un projet international financé par l'ERA-NET Neuron (édition 2013) impliquant deux autres laboratoires (Kristina Leuner, Allemagne et Gabriel Nowak, Pologne). Ce projet vise notamment à mieux comprendre les effets neurobiologiques de l'hyperforine ainsi que le rôle du zinc dans les troubles dépressifs.