Thèse soutenue le 13 octobre 2023 pour obtenir le grade de docteur de l'Université Grenoble Alpes - Spécialité : Virologie - Microbiologie - Immunologie
Résumé :
L'émergence de souches bactériennes résistantes aux antibiotiques est considérée comme l'une des principales menaces en santé humaine. Cette situation pousse les scientifiques à trouver de nouvelles molécules, idéalement naturelles, avec des structures et des modes d'action différents pour contrer les phénomènes de résistance. Dans ce contexte, les peptides antimicrobiens et notamment les peptides synthétisés par voie ribosomique et modifiés post-traductionnellement (RiPP) constituent une alternative prometteuse. Dans ce projet, nous nous sommes concentrés sur les RiPP contenant des liaisons thioéther. Le travail a porté sur deux types de peptides produits par un membre dominant du microbiote intestinal humain, Ruminococcus gnavus E1 : les sactipeptides RumC et le ranthipeptide RgSCIFF. Les cinq isoformes RumCs (RumC1-5) ont été produits de manière hétérologue, ils présentent une structure unique très compacte en double épingle qui leur apporte une grande stabilité. L’étude fonctionnelle montre que les peptides RumC, à l’exception de RumC2, sont très efficaces contre différents pathogènes Gram-positif et Gram-négatif. Par ailleurs, ces peptides ne présentent pas de toxicité particulière sur plusieurs cellules eucaryotes. Les peptides RumCs agissent selon un mode d’action similaire qui n’implique pas la formation de pores. Par ailleurs, ils sont exclusivement actifs sur des cellules en division et ils inhibent la synthèse de l'ATP. Les travaux en cours visent à déterminer le mode d'action et à identifier la cible cellulaire. Au cours de ce projet, nous avons également mené la caractérisation biochimique du ranthipeptide RgSCIFF et de l’enzyme radical-SAM associée. De façon intéressante, la forme modifiée du peptide RgSCIFF présente des liaisons thioéther caractéristiques des ranthipeptides et des sactipeptides, ce qui en fait le premier exemple de peptide hybride.
Jury :
Rapporteure : Yanyan Li
Rapporteur : Javier Pizarro-Cerda
Examinatrice : Aurélie Tasiemski
Examinatrice : Céline Landon
Examinatrice : Corinne Mercier
Examinatrice : Josette Perrier
Directeur de thèse : Victor Duarte
Co-directeur de thèse : Michael Lafond
Mots clés :
Résistance aux antibiotiques, Peptides antimicrobiens, RiPP, Sactipeptides, Ranthipeptides, Enzymes Radical-SAM, Ruminococcus gnavus