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Fait marquant

Des chélateurs de cuivre lipophiles encapsulés dans des nanovecteurs lipidiques : une piste contre la maladie de Wilson ?



Des chercheurs de notre laboratoire développent des chélateurs du cuivre sous sa forme Cu(I) afin d'obtenir les molécules actives les plus efficaces possibles pour traiter la maladie de Wilson. En collaboration, ils en ont développé des versions lipophiles encapsulés dans des nanovecteurs lipidiques appelés lipidots, stables plusieurs mois.

Publié le 2 décembre 2021
Le cuivre est un élément trace essentiel pour l'Homme mais son accumulation est toxique pour notre organisme. Des mécanismes biologiques finement régulés permettent de contrôler son homéostasie, c’est-à-dire son absorption, sa distribution et son élimination. L'homéostasie du cuivre est notamment régulée au niveau du foie qui excrète l'excès du cuivre dans les fèces via la bile. Dans la maladie de Wilson, les patients possèdent des mutations de la protéine majeure impliquée dans ce mécanisme d'excrétion ce qui conduit à des accumulations de cuivre en premier lieu dans le foie et le cerveau. Les thérapies actuellement utilisées sont les mêmes depuis plusieurs dizaines d'années et elles entraînent des effets secondaires qui limitent la compliance au traitement chez les malades de Wilson. C'est pourquoi, de nombreux laboratoires travaillent au développement de thérapies plus efficaces et moins contraignantes pour les patients.

Des chercheurs de notre laboratoire développent depuis plus de dix ans des chélateurs hautement sélectifs et affins du cuivre sous sa forme Cu(I), qui est celle que l'on retrouve dans nos cellules, afin d'obtenir les molécules actives les plus efficaces possibles pour traiter la maladie de Wilson [1]. Néanmoins, la question du ciblage de ces chélateurs vers les organes cibles, dans lesquels le cuivre s'accumule, est majeure afin de diminuer les doses utilisées chez le patient et de limiter les effets secondaires. Des chercheurs de notre laboratoire et du Leti ont ainsi développé des versions lipophiles de ces chélateurs de Cu(I) de haute affinité qu'ils ont encapsulés dans des nanovecteurs lipidiques appelés lipidots [2]. Ceux-ci sont des vésicules lipidiques d'un diamètre inférieur à 100 nm, technologie brevetée par le CEA-Leti. Les lipidots possèdent deux avantages dans cette stratégie. Tout d'abord, ils permettent de protéger la molécule active à l'intérieur des vésicules lipidiques au cours de sa distribution dans l'organisme après administration chez le patient. Ensuite, ces nanovecteurs lipidiques peuvent être optimisés pour favoriser le ciblage d'un organe ce qui augmente la dose de chélateurs délivrés là où il est nécessaire.
Dans ce travail, les dérivés lipophiles du chélateur de cuivre ont pu être encapsulés dans les lipidots avec une grande efficacité et ces lipidots chargés en chélateurs s'avèrent stables sur plusieurs mois ce qui est un prérequis pour envisager une application thérapeutique. L'activité biologique des dérivés lipophiles encapsulés ou non dans les lipidots a également été comparée avec les molécules de référence actuellement utilisées ou en cours de développement dans le traitement de la maladie de Wilson. Il a ainsi été montré que les dérivés lipophiles de chélateurs de Cu(I) sont plus actifs que les molécules de référence pour faire face à un stress cuivre dans les hépatocytes, cellules majoritaires du foie alors que la forme encapsulée possède une activité plus modérée similaire à une molécule en cours de développement. Cette preuve de concept doit maintenant être complétée par des études précliniques sur organisme entier afin de pouvoir mettre en évidence l'intérêt de la formulation en lipidots et de valider cette stratégie avant de pouvoir envisager des essais cliniques dans le futur.

Gauche : Processus de production d’un dérivé lipophile du chélateur de Cu(I) et de son encapsulation dans les lipidots.
Droite : Modèle schématique de l’entrée dans les hépatocytes des lipidots contenant le dérivé lipophile et relarguant le chélateur de cuivre dans les cellules où il peut piéger l’excès de Cu(I).
Contacts :
Aurélien Deniaud - Laboratoire Chimie et Biologie des Métaux (CBM)
Pascale Delangle - Laboratoire Systèmes Moléculaires et nanoMatériaux pour l'Énergie et la Santé (Symmes)
Isabelle Texier - Département micro-Technologies pour la Biologie et la Santé (DTBS), Laboratoire Chimie et Biologie des Métaux Systèmes Moléculaires et nanoMatériaux pour l’Energie et la Santé

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